Początki kazimierskiego muzealnictwa sięgają czasów przedwojennych i wiążą się z inicjatywą Towarzystwa Przyjaciół Kazimierza, które w latach 1926-39 zaczęło gromadzić w Kamienicy Celejowskiej zbiory artystyczno-historyczne. Uległy one jednak w większości rozproszeniu. W roku 1962 Henryk Dąbrowski (1927-2006), architekt, rysownik i wykładowca warszawskiej Politechniki, zorganizował w Kamienicy Celejowskiej wystawę swoich prac, czym przyczynił się do przekazania obiektu na cele muzealne. Rok później, w dniu 29 marca 1963 roku, powołano do życia Muzeum Regionalne z siedzibą w zabytkowej Kamienicy. Jego kierownikiem został Kazimierz Popiołek, który pełnił tę funkcję do 1969 roku.

Ekspozycję muzealną otworzono dla zwiedzających w roku 1966, na przełomie października i listopada. W roku 1972 przekształcono placówkę w Muzeum Kazimierza Dolnego, które zaczęło podlegać państwowym władzom województwa lubelskiego. W 1987 roku zmieniono jej nazwę na Muzeum Nadwiślańskie w Kazimierzu Dolnym, która obowiązuje do dziś. Minister Kultury i Dziedzictwa Narodowego decyzją z 1998 roku wpisał je do Państwowego Rejestru Muzeów, a od roku 1999 stało się ono instytucją samorządową Województwa Lubelskiego. W latach 1970-1972 funkcję kierownika Muzeum sprawował Bohdan Zadura, dziś znany i ceniony poeta, natomiast w latach 1972-2000 dyrektorem był wybitny muzealnik i konserwator zabytków Jerzy Żurawski. Po nim funkcję dyrektora Muzeum Nadwiślańskiego pełnili: Wiesław Malawski, Tadeusz Rozłowski i Jacek Serafinowicz.

Muzeum Nadwiślańskie posiada bogate i różnorodne zbiory, na które składa się ponad 20 tysięcy eksponatów. Gromadzono je systematycznie przez pół wieku, zarówno na drodze zakupów, jak i pozyskiwania darów, w tym kolekcji prywatnych. Dziś prezentują imponujący, przemyślany i cenny zbiór, w którym główną rolę odgrywa malarstwo, grafika, rzemiosło artystyczne oraz okazy przyrodnicze (z zakresu geologii, paleontologii, botaniki i zoologii). W jego skład wchodzą również pamiątki i dokumenty historyczne, materiały archiwalne oraz obiekty archeologiczne i etnograficzne.

Ekspozycje Muzeum Nadwiślańskiego mieszczą się w zabytkowych, niejednokrotnie unikalnych w skali kraju budowlach, takich jak Kamienica Celejowska, spichlerz zbożowy Mikołaja Przybyły, dzwonnica fary kazimierskiej, Willa pod Wiewiórką Marii i Jerzego Kuncewiczów, zamek i dwór w Janowcu.

Obecnie Muzeum Nadwiślańskie posiada sześć Oddziałów. Cztery z nich mieszczą się w Kazimierzu Dolnym: Dom Kuncewiczów, Kamienica Celejowska, Muzeum Sztuki Złotniczej i Oddział Przyrodniczy. Dwa pozostałe są Oddziałami zamiejscowymi: Grodzisko Żmijowiska (gmina Wilków), Zamek w Janowcu. W latach 2009-2017 Oddziałem Muzeum Nadwiślańskiego było również Muzeum Czartoryskich w Puławach.

Dziś Muzeum Nadwiślańskie stanowi jedno z największych i najchętniej uczęszczanych muzeów w tej części Polski. Co roku odwiedza nas ponad 150 tysięcy turystów, a kilka tysięcy osób korzysta z naszej bieżącej oferty kulturalnej.

W roku 2013 Muzeum Nadwiślańskie obchodziło jubileusz 50-lecie istnienia. Punktem kulminacyjnym obchodów było uroczyste otwarcie nowej siedziby przy kazimierskim Rynku 19, które nastąpiło 9 grudnia 2013 r. W zabytkowych piwnicach Gmachu Głównego zaprezentowana została wystawa stała oddziału Muzeum Sztuki Złotniczej. Na piętrze w Galerii Wystaw Czasowych udostępniona została zwiedzającym wystawa poświęcona twórczości kazimierskiego artysty Chaima Goldberga (1917-2004). Gmach Główny stał się także siedzibą Dyrekcji, Administracji i Księgowości. Mieszczą się w nim również biura trzech oddziałów: Kamienicy Celejowskiej, Grodziska Żmijowisko oraz Muzeum Sztuki Złotniczej.